高遷移率族蛋白B1（High Mobility Group box 1 protein，HMGB1）是一種高度保守的核蛋白，存在于所有細胞類型中，其因在凝膠電泳過程中的快速遷移而得名^[1]。

HMGB1作為含量豐富的HMG蛋白家族成員，在典型哺乳動物細胞中的豐度可達約1×10?個細胞，其分布密度約為每10-15個核小體對應(yīng)1個HMGB1分子^[2]。HMGB1廣泛表達于各種器官中，通常存在于細胞核中^[3]。HMGB1蛋白是由一條215個氨基酸組成的單鏈多肽，其結(jié)構(gòu)包含三個特征性功能域：N端A-box（AA1-79）、中央B-box（AA89-162）和C端酸性尾（AA186-215）^[4]。人類HMGB1基因定位于13q12染色體，其基因組包含5個外顯子和4個內(nèi)含子。此外，HMGB1基因啟動子區(qū)域不僅具有典型的TATA盒啟動子，其還整合了數(shù)個轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點以及一個沉默元件，這種復(fù)合調(diào)控機制使得HMGB1于穩(wěn)態(tài)條件中可維持相對平穩(wěn)的基礎(chǔ)表達量^[5]。與此同時，HMGB1還在不同物種中展現(xiàn)出高度的序列同源性，其中，大鼠與小鼠的HMGB1蛋白序列一致，同源性高達100%，且相較于人類HMGB1蛋白，僅存在C末端重復(fù)序列2個殘基的置換差異^[6]。

功能及作用機制

Ⅰ、功能

HMGB1于亞細胞定位中呈現(xiàn)功能多樣性：在細胞核中主要參與DNA損傷修復(fù)、穩(wěn)定染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)等過程；在細胞質(zhì)中則發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)，線粒體穩(wěn)態(tài)維持、神經(jīng)細胞生長促進等生理功能^[7]。此外，當(dāng)HMGB1通過壞死、凋亡細胞釋放或免疫細胞主動分泌至胞外后，其可與晚期糖基化終產(chǎn)物受體（Receptor for Advanced Glycation End Products，RAGE）特異性結(jié)合，啟動下游信號通路。作為多效性細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)樞紐，RAGE-HMGB1信號通路可在炎癥應(yīng)答、細胞分化調(diào)控及腫瘤轉(zhuǎn)移等病理過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。最近的研究表明，中性粒細胞及巨噬細胞中HMGB1可通過Toll樣受體（TLR）-2和TLR-4受體復(fù)合物激活MyD88依賴性的信號級聯(lián)反應(yīng)，從而進一步驅(qū)動NF-κB轉(zhuǎn)錄因子的活化^[8]。

圖1.HMGB1調(diào)節(jié)細胞增殖、細胞死亡和轉(zhuǎn)移^[9]

Ⅱ、作用機制

HMGB1的生物學(xué)功能主要由PI3K/Akt、NF-κB（p65）和MAPK（ERK1/2，p38）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)。

① PI3K/Akt信號通路

HMGB1通過結(jié)合RAGE或TLR2/4受體，直接或間接激活PI3K/Akt通路，影響細胞存活、炎癥和疾病進展。PI3K由一個催化結(jié)構(gòu)域（p110）和一個調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域（p85）組成，可被G蛋白偶聯(lián)受體、RTK、IGF-R和B細胞受體激活。激活的PI3K催化PIP2向PIP3的轉(zhuǎn)化，生成的PIP3進一步激活PDK1，從而介導(dǎo)PDK1對AKT蛋白Thr308位點的磷酸化激活。此外，PDK2也可通過磷酸化AKT蛋白的Ser473位點，激活PI3K/AKT信號通路。激活的AKT可通過與許多下游信號分子（如p21、p27、TGFβ、ataxin-1、GABA受體、Bad、NF-κB和mTOR）相互作用來調(diào)節(jié)增殖、凋亡、遷移、侵襲、分化與血管生成等細胞生物學(xué)功能。

圖2.PI3K/AKT信號通路的激活過程^[10]

②經(jīng)典NF-κB信號通路

HMGB1在炎癥微環(huán)境中通過激活NF-κB信號網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用。在經(jīng)典NF-κB激活通路中，IκB激酶（IKK）復(fù)合物作為核心催化單元，其結(jié)構(gòu)包含兩個催化亞基（IKKα/IKKβ）和一個調(diào)控亞基（IKKγ）。當(dāng)IKK復(fù)合體被激活后，通過特異性磷酸化IκB蛋白的N端調(diào)控域，觸發(fā)IκB的泛素化修飾及蛋白酶體依賴性降解。這一級聯(lián)反應(yīng)最終導(dǎo)致p50/RelA異源二聚體從IκB介導(dǎo)的胞質(zhì)滯留中釋放，釋放后的NF-κB二聚體可通過特定的翻譯后修飾作用，進一步促進其易位到細胞核。進入細胞核后，NF-κB二聚體能夠與靶基因啟動子或增強子區(qū)域的特定κB位點結(jié)合，從而驅(qū)動靶基因的轉(zhuǎn)錄。

圖3.經(jīng)典NF-κB信號通路機制示意圖^[11]

③MAPK信號通路

MAPK的激活是細胞內(nèi)磷酸化級聯(lián)反應(yīng)的最終步驟，經(jīng)典的MAPK級聯(lián)反應(yīng)包括MAPKKKK(如Ras、Rho)一MAPKK激酶(MAPKKK)一將MAPKK絲氨酸/蘇氨酸磷酸化一激活的MAPKK將MAPK的蘇氨酸/酪氨酸雙重磷酸化，激活MAPK。MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中存在的增強因子，可與MAPKKKs、MAPKKs和MAPKs結(jié)合，增加上游激酶對它們的激活能力。

MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）通路有三級的信號傳遞過程：MAPK，MAPK激酶（MEK或MKK）以及MAPK激酶的激酶（MEKK或MKKK）。這三種激酶能依次激活，共同調(diào)節(jié)著細胞的生長、分化、應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等多種重要的生理/病理效應(yīng)。

到目前為止，研究廣泛的哺乳動物MAPK組是ERK1/2、JNK和p38亞型,其中HMGB1執(zhí)行ERK1/2，p38通路。

圖4.有絲分裂原、細胞因子和細胞應(yīng)激促進不同MAPK通路的激活^[12]

^{臨床應(yīng)用}

01

炎癥性疾病

HMGB1在多種炎癥性疾病中發(fā)揮核心作用。它通過激活免疫細胞、促進炎癥因子釋放和加劇組織損傷，參與膿毒癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）和炎癥性腸?。?span id="dfjdrdv7" class="wx_search_keyword_wrap">IBD）等疾病的發(fā)病過程。因此HMGB1在炎癥性疾病中既是關(guān)鍵促炎介質(zhì)，也是潛在治療靶點。

02

自身免疫性疾病

HMGB1通過促進自身抗原呈遞、增強炎癥反應(yīng)和破壞免疫耐受，加劇疾病進展，并在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病發(fā)揮重要作用。HMGB1促進腎臟巨噬細胞浸潤和系膜細胞增殖，加劇腎損傷，同時HMGB1在1型糖尿病患者血清和胰島中高表達，促進胰島β細胞破壞，并在肥胖和2型糖尿病患者血清中升高。這說明HMGB1在自身免疫性疾病進展中起關(guān)鍵作用。

03

敗血癥和失血性休克

HMGB1在敗血癥和失血性休克表現(xiàn)出特征性的延遲釋放模式，在TNF刺激巨噬細胞下介導(dǎo)晚期炎癥反應(yīng)。此外，HMGB1不僅自身作為晚期炎癥介質(zhì)，還能刺激其他致炎因子釋放，形成正反饋循環(huán)，在膿毒癥繼發(fā)性器官損傷和休克后炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。

04

腫瘤的雙重作用

HMGB1在腫瘤微環(huán)境（TME）中具有雙重作用：一方面HMGB1可通過促進腫瘤細胞增殖、誘導(dǎo)新生腫瘤血管生成、塑造免疫抑制環(huán)境以及增強促侵襲轉(zhuǎn)移特性等機制發(fā)揮促癌作用；另一方面，HMGB1可介導(dǎo)免疫原性細胞死亡（Immunogenic Cell Death,ICD），提高抗腫瘤免疫力，起到抗癌的作用。這些功能可為靶向干預(yù)治療腫瘤提供重要理論依據(jù)。

05

神經(jīng)元發(fā)育調(diào)控功能

HMGB1在神經(jīng)系統(tǒng)中呈現(xiàn)特異性的亞細胞分布特征，其高表達于神經(jīng)元胞體與軸突的胞質(zhì)區(qū)室，并與外周膠質(zhì)細胞器存在共定位現(xiàn)象。功能研究表明，在大鼠原代神經(jīng)元體外培養(yǎng)體系中，抗HMGB1抗體可顯著抑制軸突生長。這說明HMGB1在神經(jīng)生長發(fā)育過程中起著非常重要的作用。

06

影響凝血、纖溶系統(tǒng)功能

HMGB1是一種強有力的肝素結(jié)合蛋白，不僅可誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞釋放纖溶蛋白酶原激活因子抑制物和組織型纖溶蛋白酶原激活物，還能間接促進細胞表面纖溶酶原的產(chǎn)生。HMGB1通過結(jié)合肝素并調(diào)控內(nèi)皮細胞釋放PAI-1和t-PA，同時促進纖溶酶原生成，破壞凝血-纖溶平衡，增加血栓形成風(fēng)險。這表明HMGB1在凝血、纖溶系統(tǒng)進展中起關(guān)鍵作用。

相關(guān)產(chǎn)品

參考文獻

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